《天下第一镖局2长风厉》讲述了清平镖局因保护陈圆圆而全军覆没，大当家杨六安与陈圆圆也自此下落不明，江湖随之烽烟四起。为躲避风波，杨六安一家藏身山野。为了不引起外人怀疑，六安只得与父亲的养女锁儿结为夫妻。一次为救兄弟马自骑，六安夺下花魁，因此招惹上名妓关赛赛。没想到，他因被关赛赛逼得不敢回家，意外躲过了崇善对杨家的灭门屠杀。然而，锁儿却从此失踪。六安发誓要亲手杀死凶手，救回锁儿，为家人报仇雪恨。就在此时，他的身份暴露，被崇善一路追杀，又被迫卷入搜寻陈圆圆的纷争之中。镖局虽已不复存在，但陈圆圆依然是六安心中必须护送的“镖”。面对亲情、诚信与爱情，他将如何做出坚守与选择？
