神枪手与智多星粤语讲述了黑帮老大校长准备金盆洗手，却遭女友小嫂和手下阿一（吴庆哲饰）出卖，并因此被人追杀。危急之际，校长将自己瑞士银行的密码交给孙女小雨，还给了她两张半截的美钞，告诉她在关键时刻寄出，便能得到江湖传奇人物神枪手和智多星的保护。
为了夺取校长的巨款，阿一与境外老大钟胜一（曾志伟饰）联手杀害校长，并四处追查小雨的下落。警方则派出菜鸟警官王小飞（方力申饰）负责保护小雨。小雨寄出求救信后，隐退多时的智多星（黄秋生饰）和神枪手（吴镇宇饰）再次重出江湖。面对阿一的步步紧逼，两人不仅要与对方斗智斗勇，还要时刻提防身边潜伏的危险。
