《隔离区2：终点站》讲述了一个看似平常的夜晚。美丽的空中小姐珍妮（Mercedes Masöhn 饰）与好友宝拉（Bre Blair 饰）登上天空航空公司飞往堪萨斯的318次航班，开始一次普通的飞行任务。机上乘客形形色色，珍妮一如既往耐心地为大家提供服务，却没有察觉危险正在悄然逼近。
飞行途中，一名肥胖乘客的举止突然变得异常。他吐了珍妮一身秽物后，竟发狂般冲向驾驶舱，要求立即下飞机。机舱顿时陷入混乱，飞机无奈迫降在洛杉矶机场。混乱之中，宝拉还遭到这名胖子的啃噬，情况危急。
机组人员和乘客抵达洛杉矶机场后，却发现整座机场空无一人。此时他们才意识到，自己仿佛被世人遗弃，困在了一片与外界隔绝的区域之中。
