《哥斯拉大战机械哥斯拉》的故事发生在1999年。某件神秘物品被卡车从馆山市运走，几天后，哥斯拉登陆馆山市，特生自卫队随即出动迎战。战斗中，自卫队员家城茜（釈由美子 饰）意外导致战友叶山二尉（森末慎二 饰）身亡，自己却幸存下来，之后被调往资料科。
与此同时，在日本政府的领导下，柘植真智子首相（水野久美 饰）召集汤原德光（宅麻伸 饰）等科学家，着手研发用于对抗哥斯拉的G兵器。他们以馆山近海挖掘出的初代哥斯拉骨骼为基础，历经四年打造出机械哥斯拉，也就是3式机龙。此后，柘植首相辞职，原科学技术厅长官五十岚隼人（中尾彬 饰）接任首相，茜则被调入机龙队，成为机龙操作员。
机龙准备进行机动测试之际，哥斯拉再次出现在东京湾。机龙赶往现场与其交战，却因哥斯拉的吼声唤醒了体内沉睡的野兽灵魂，突然失控，并在城市中造成严重破坏。为了改良机龙，汤原重新调整了机龙DNA计算机的碱基结构，使其不再受到哥斯拉吼声的干扰。然而，出于对机龙再次暴走的担忧，五十岚始终没有批准它出动。
不久后，哥斯拉再次登陆东京湾。它无视特生自卫队的攻击，一路逼近品川，将整座城市化为火海。面对危急局势，五十岚终于下令让机龙出动。为了击败哥斯拉，机龙被运往品川，而茜也做好了牺牲的觉悟。一场决定双方命运的战斗就此展开。
