《刀锋战士3》中，韦斯利·斯奈普斯再次饰演猎捕吸血鬼的刀锋战士。遥远沙漠深处，一群吸血鬼正企图复活德雷克（多米尼克·珀塞尔饰）这一能够孕育更多吸血鬼的恐怖怪物。德雷克拥有特殊力量，即使在白天也能自由行动，这让刀锋战士面临的危机更加严峻。
与此同时，吸血鬼领袖策划了一场针对刀锋战士的恶毒陷害。他们将刀锋战士塑造成嗜血的杀人怪物，制造伪证交给FBI，使他成为警方追捕的目标。在刀锋战士与导师惠斯勒（克里斯·克里斯多佛森饰）同FBI探员坎伯兰得（詹姆斯·瑞马尔饰）及其手下展开一场剑拔弩张的对峙后，他不得不与一支由人类组成的吸血鬼猎杀小队联手。队伍的首领是惠斯勒的女儿阿比盖尔（杰西卡·贝尔饰），队中还有满嘴俏皮话的汉尼拔·金（瑞安·雷诺兹饰）。
科学家萨姆菲尔德（娜塔莎·雷昂饰）一直潜心研究，希望研制出能够对抗吸血鬼的终极溶液。另一边，阿比盖尔率领的小队则与丹尼卡·塔罗斯（帕克·波西饰）领导的不死吸血鬼团伙展开一连串残酷厮杀。最终，刀锋战士发现自己正在逐渐变成最强大的吸血鬼，而他的命运以及全人类的未来，也因此陷入未知。
