《魂归伤膝谷》的故事从小比格霍恩战役中苏族击败卡斯特将军后展开，交织讲述三个人物的命运。查尔斯·伊斯特曼（亚当·比奇饰），原名奥希耶萨，是一名接受过达特茅斯教育的年轻苏族医生，被当作同化政策成功的活证据；坐牛（奥古斯特·谢伦伯格饰）则是骄傲的拉科塔族首领，拒绝屈从于美国政府剥夺族人身份、尊严以及神圣土地的政策，其中包括达科他州富含黄金的黑山；参议员亨利·道斯（艾丹·奎因饰）则是美国印第安事务政策的主要制定者之一。
伊斯特曼与出身名门的教师伊莱恩·古德尔（安娜·帕奎因饰）努力改善保留地上印第安人的生活。与此同时，道斯参议员向格兰特总统（大卫·汤普森饰）游说，主张以更加人道的方式对待印第安人，并反对威廉·特库姆塞·谢尔曼将军（科尔姆·费奥瑞饰）的强硬立场。先知沃沃卡（韦斯·斯塔迪饰）和幽灵舞运动的出现，也为印第安人带来希望——这场带有救世色彩的运动宣称，白人的统治和苦难终将结束。然而，1890年12月29日，坐牛遭到暗杀，随后第七骑兵团在伤膝溪屠杀数百名印第安男性、女性和儿童，这份希望也随之彻底破灭。
