《福尔摩斯小姐2》中，初次体验破案乐趣的艾诺拉·福尔摩斯（米莉·波比·布朗 Millie Bobby Brown 饰）决定追随哥哥、著名侦探夏洛克·福尔摩斯（亨利·卡维尔 Henry Cavill 饰）的脚步，开办属于自己的侦探社。然而，成为一名女侦探远比她想象中艰难。面对成人世界的冷酷现实，正准备关门歇业的艾诺拉，却迎来了一位身无分文的卖火柴女孩。女孩委托她寻找失踪的姐妹，这也成为艾诺拉接手的第一宗案件。
随着调查深入，案件逐渐变得错综复杂。艾诺拉先后踏入伦敦阴森神秘的工厂、华丽恢宏的音乐厅，甚至设法混入顶级上流社会，并再次来到贝克街221B。她很快察觉，一场血腥阴谋正在酝酿之中。身陷险境的艾诺拉只得紧急求助朋友和哥哥夏洛克，联手设法摆脱困局，而这场充满刺激与危险的侦探冒险也再度展开。
