《和莎莫的500天》讲述了来自新泽西的汤姆（Joseph Gordon-Levitt约瑟夫·高登-莱维特 饰）。他沉迷于英伦哀歌和《毕业生》式的浪漫情境，在一家贺卡公司工作，负责撰写别出心裁的祝辞。一次会议上，老板向众人介绍了新助理莎莫（Zooey Deschanel佐伊·丹斯切尔 饰），这个来自密歇根的女孩漂亮迷人，却因为从小父母离异，对爱情抱有不同于常人的看法。
汤姆和莎莫并未一见钟情，但在一次酒吧K歌之后，两人逐渐对彼此产生好感，并开始了一段不太寻常的恋情。办公室里的感情迅速升温，发展之快甚至超出了他们自己的预料。然而，在一家餐馆里，莎莫突然向汤姆提出了分手。无法从感情中抽身的汤姆深受打击，陷入失恋后的低落与苦闷之中。朋友们努力陪伴他走出阴影，但这段关系的真相远不止表面所见。影片以汤姆的视角重新拼接这500天的时光，在时序交错与反复对照中，呈现这段爱情背后更复杂的意味。
