《百年荣宝斋》改编自都梁小说《百年往事》，故事从清咸丰年间的京城琉璃厂展开。百年南纸店松竹斋凭借货品齐全、品质上乘，深受文人墨客青睐，在京城声名远播。1860年第二次鸦片战争期间，松竹斋掌柜用古墨为郑元培将军止血疗伤，救下将军性命，郑将军遂将怀素和尚的《西陵圣母帖》和宋徽宗赵佶的《柳鹆图》相赠。
第二代掌柜张山林（马维福 饰）沉迷享乐，侄儿张幼林（李滨 饰）也因此荒废学业。郑家后人秋月（杨斯 饰）流落风尘，幸得刑部杨宪基大人（刘伟明 饰）出手相救，随之来到京城，最终与张家重新相认。张幼林因打人获罪入狱，却在狱中结识了西北刀客霍震西（王心海 饰）。与此同时，经营不善的松竹斋濒临破产，直到新掌柜庄虎臣（刘佩琦 饰）大刀阔斧进行改革，将店号改为松鹤斋，老字号才重新焕发生机。
成年后的张幼林（张嘉译 饰）虽对秋月怀有感情，却最终遵从母亲安排，迎娶米店千金何佳碧（姚晨 饰）为妻。岁月流转，下一代掌柜王仁山（郑晓宁 饰）与张家人继续倾力经营松鹤斋。这家历经百年的老店，也在时代风云变幻中见证了中国近代史上一段充满血泪的岁月。
