《宿命之敌》讲述了抗战时期一对昔日挚友走向信仰对立的故事。1939年，为了打击汪伪政府的特务组织“76号”，军统成立新安特训班。发小陈克海与方黎一同前往，希望投身抗日救国。然而，特训班的残酷经历让陈克海逐渐看清军统的真实面目。一次刺杀行动失败后，两人被迫分道扬镳。
两年后，已经秘密加入中国共产党的陈克海回到上海，卧底潜入“76号”，却意外发现方黎已成为该机构的处长。自此，曾经并肩作战的兄弟走上了截然不同的人生道路。面对性情大变的陈克海，方黎不断对他进行试探，甚至安排女特务骆冰潜伏在他身边。身陷敌营、四面受敌的陈克海，在党组织的领导下沉着应对，一次次化解危机，并持续向我党传递重要情报。
然而，陈克海的种种行动也让方黎的猜疑不断加深。这对昔日的同窗知己，在抗日战争结束后，终将为了各自坚守的信仰，迎来最后的对决。
