《绝种铁金刚粤语》讲述了著名影星詹二帮（梁家辉饰）的故事。他在银幕上经常扮演英勇无畏的英雄，现实中却胆小怕事，最终连深爱他的妻子曼琼（余安安饰）也离开了他。此后，二帮独自带着两个女儿忌廉（钟欣桐饰）和脆皮生活。
国际刑警铁男（陈小春饰）与Janet（田朴珺饰）获悉恐怖分子龙一（徐锦江饰）即将前往香港，取走另一批生化武器。两人在追捕和交锋期间意外闯入二帮家中，铁男更被注射了会导致智力退化的病毒，智商退化至四岁儿童的程度。与此同时，从好莱坞返回香港、准备与二帮商谈合作的曼琼，也遭遇恐怖分子突然闯入。众人这才发现，遗失的病毒竟然藏在二帮家中。
面对来势汹汹的恐怖分子，原本怯懦的二帮为了女儿和前妻挺身而出，逐渐展现出少有的勇气与机智，最终成功将犯罪分子绳之以法，也重新赢回了家人的信任，让破碎的家庭再次团圆。
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