《李时你是真顽皮》讲述了天庆三十三年间的一段恩怨传奇。李、宋两位太医奉天庆帝之命，历尽艰险寻找传说中的神药“无果”，却因意外酿成大祸。两家还因一场盗药误会结下深仇，从此彼此对立。
多年后，神医李阔的后人李时落魄至极，成了一名不得志的兽医。一次在合欢楼救人成功后，他意外声名鹊起。与此同时，仇家后人宋茹雪改名换姓，悄悄潜伏在李时身边，伺机取其性命。没想到宋茹雪意外受伤，在李时的照料下，两人朝夕相处，渐渐暗生情愫。
手中握有前辈留下的寻药日记，李时与三叔李一峰、宋茹雪一同踏上寻找失传神药“无果”的旅程。三人各怀心思，一路上闹出接连不断的啼笑皆非。随着合欢楼头牌梦梵和女掌柜迎春花的真实身份逐渐揭开，天庆帝竟意外起死回生，而当年围绕神药与两家的重重谜团，也终于一一浮出水面。
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