《美国朋友》中，汤姆（丹尼斯·霍珀 Dennis Hopper 饰）在一次艺术品拍卖会上结识了乔纳森（布鲁诺·甘茨 Bruno Ganz 饰）。乔纳森患有血液疾病，原本并不富裕的家庭因此承受了更沉重的负担。此时，黑手党找到汤姆，要求他协助完成一桩暗杀任务。汤姆不愿亲自冒险，便把目标转向了乔纳森。
汤姆向乔纳森承诺，只要他代替自己执行任务，乔纳森的家人就能获得一笔丰厚报酬。为了促成此事，汤姆还贿赂了乔纳森的主治医师，两人联手欺骗乔纳森，让他误以为自己的病情正在迅速恶化。被痛苦与绝望笼罩的乔纳森，就这样踏上了一条无法回头的道路。而在目睹乔纳森不断挣扎的过程中，汤姆心里也渐渐滋生出一种难以言明的复杂情绪。
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