“竖锯”约翰·克莱默（Tobin Bell 饰）虽然已经死去，但他留下的意志仍在延续。这一次被卷入死亡考验的，是医疗保险公司老板威廉·伊斯顿（Peter Outerbridge 饰）。威廉精于算计，设计出一套医保计算公式，并在手下协助下，以各种理由拒绝为众多身患绝症的患者提供保险，从中谋取巨额利益。可他未曾料到，自己也会有被迫将生死交给他人决定的一天。面对“竖锯”设下的游戏，威廉只能遵循规则，在层层危机中寻找逃生的机会。
与此同时，约翰的门徒之一马克·霍夫曼（Costas Mandylor 饰）成功杀死警官斯特朗，并试图将罪责引向对方。然而，接连出现的线索早已让警方同僚开始怀疑他的真实身份。随着真相逐渐逼近，马克即将暴露，而他背离约翰理念、不断以暴力解决问题的道路，也一步步走到了尽头。
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