《幸运神与衰神》讲述了许多和杜鹃这对从小在乡下长大的青梅竹马的故事。杜鹃跟随父母远赴上海时，两人在树下埋下了各自的心愿，并约定二十年后再次见面。此后，两个儿时伙伴的人生也因这两个心愿走向了截然不同的方向。
杜鹃离开的那天，许多相依为命的奶奶不幸去世，他从此孤苦无依，厄运也接踵而来。上厕所找不到纸、吃饭结账时发现钱包不见，对他来说都只是小事。他去过的大厦、自习室和商场，常常会莫名停电；即使待在家里不出门，也可能遭遇电脑漏电。乘坐公交车容易发生事故，坐上出租车车辆又经常无法启动。尽管如此，许多依然努力生活，成为一名建筑设计师，不断创作并投稿，却始终得不到任何回应。
与此同时，远在上海的杜鹃却一直好运相伴。她考入名校，进入世界百强公司，事业一路顺利，最终升任设计总监；买彩票也屡屡中奖，年中奖更是一次都没有错过，家里堆满了中奖得来的礼品。
许多的霉运让他身边没有一个朋友，老板也完全不把他放在眼里，并向他下达最后通牒：如果拿不下客户，就只能离职。结果，衰神附体的许多不仅没能谈成客户，还在当晚阴差阳错地吻了杜鹃。两人彼此都没有认出对方，却在接吻的瞬间交换了彼此的运气。
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