《无间道3：终极无间》讲述了陈永仁（梁朝伟）被杀10个月后，刘建明（刘德华）接受警队内部调查，不仅被架空职权，还因家庭变故而精神状态不断恶化。尽管处境艰难，他始终坚信局面很快就会扭转。
与此同时，年轻警司杨锦荣（黎明）在同事眼中是个难以捉摸的“怪人”，却凭借出色的办案成绩一步步接近警队最高层。为了查明杨锦荣的真实身份，刘建明开始暗中调查，逐渐发现韩琛昔日的生意伙伴沈澄（陈道明）与杨锦荣之间存在着千丝万缕的联系。为了除掉杨锦荣、掩盖自己的身份，也为了实现做一个好人的愿望，刘建明不惜费尽心力寻找证据。然而，每当他即将触及真相时，却总是功亏一篑。
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