《西游降魔篇》将故事设定在妖魔横行的大唐年间。一座饱受鱼妖侵扰的小渔村请来道士（冯勉恒 饰）驱妖，年轻的驱魔人陈玄奘（文章 饰）赶来相助，却被村民误认为骗子。危急之际，职业赏金驱魔人段小姐（舒淇 饰）出手相助，与玄奘一同制服了鱼妖真身（李尚正 饰）。
随后，两人在高家庄再次相遇，共同对付猪妖猪刚鬣（陈炳强 饰）。虽然这次除妖未能成功，段小姐却对玄奘一见倾心。玄奘向师父求助后得知，想要降服猪妖，必须前往五指山寻找被压在山下的孙悟空（黄渤 饰）。踏上旅途后，玄奘再次遇到段小姐和她的手下五煞。段小姐连蒙带哄地想与玄奘走到一起，却屡屡遭到拒绝；在四妹（周秀娜 饰）的调教下，她试图让自己更具女人味，结果反而弄巧成拙。
两人决裂后，玄奘独自前往五指山。与此同时，降魔师（释延能 饰）、天残脚（张超理 饰）和空虚公子（罗志祥 饰）也加入了除妖行列。历经千辛万苦，玄奘终于找到了孙悟空，段小姐再度出现，并将一件重要的东西交给玄奘。猪妖最终被降服，但更大的危机也随之降临：孙悟空似乎与传闻中的形象截然不同。面对新的威胁，玄奘的除魔之路能否继续下去？
本片是周星驰多年之后推出的力作，延续了其作品一贯的演员阵容风格，除主演外，还邀请卢正雨、杨迪等网络红人加盟。
喜剧片