《惊声尖笑5》讲述了戴恩·桑德斯（西蒙·雷克斯饰）与乔迪（阿什丽·提斯代尔饰）这对新婚夫妇的离奇遭遇。一天，他们突然接到消息：戴恩的哥哥查理曾在家中遭遇灵异事件并惨死，而查理的三个孩子凯西（Gracie Whitton饰）、莉莉（Ava Kolker饰）以及仍在襁褓中的艾登（Dylan Morris饰）也一同失踪。后来，三个孩子被人发现藏身于一间林中小屋，经过争执与商议，戴恩终于说服乔迪，将三个小外甥接回家收养。
面对骤然增加的家庭负担，戴恩不得不更加努力地赚钱养家。然而，孩子们搬进新家后，家中接连发生种种诡异事件：两姐妹的行为越来越反常，甚至还有来自另一个世界的神秘访客现身。桑德斯一家就此踏入了一场既惊悚又爆笑的奇异生活。
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