《依丝卡》讲述了浅野真一郎（河本启佑配音）的故事。表面上，他只是一个普通的男高中生，实际上却总是卷入各种科学无法解释的怪异事件。面对接连发生的离奇状况，真一郎早已习惯了这种充满惊吓与意外的生活。
一天，真一郎突然遭到一只巨大怪兽的袭击。危急关头，一名背负巨大弓箭的神秘少女岛津朔邪（木户衣吹配音）及时出现，并将怪物斩杀。原来，朔邪是岛津家第三十七代当家，而世代相传的岛津家使命，正是斩妖除魔。拥有招魔体质的真一郎，就这样与具备斩魔能力的朔邪成为搭档。从那以后，他原本平静的校园生活彻底发生了改变。
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